该剧以今日上海一场无情的企业之争为背景，讲述了在上公馆这座老洋房中发生的一系列爆笑且充满悬疑的故事。赖声川介绍，在情节发展过程中，除了随时加入编排当下即时热点事件，也会将中国传统节日、节气等各种庆祝活动融入其中，全剧共100集，每集相对独立却又有主线串联，剧情中81个老物件串联的背后是一个完整的故事。
在繁华都市中，曾被誉为“儿童造星教父”的李翔，被名利裹挟，逐利忘本、投机运作，最终落得事业崩塌、众叛亲离的下场。在友人点化下幡然醒悟，他联合昔日伙伴，联手挫败对手张诚的复仇阴谋，在坚守初心的过程中完成了自我救赎。
周筱风是东立医院心内科副主任医师，他性格内敛，工作生活严格自律，是科主任白及和院领导的重点培养对象，是心内科的骨干。他与性格直率冲动的心外医生林逸成为冠脉小组的搭档，两人医疗理念不同，分歧很大。林逸也是刚入职不久，之前在西立医院只专注做手术，缺少与同事的交流和协作，他的直属领导兼老师曹诺亚认为这不利于他成长，因此推荐他去东立医院新成立的心脏中心工作。周筱风的妹妹方筱然为了追求自己的理想，也为了缓和哥哥与母亲的关系，考入东立医院成为心外重症监护室医生。三个人在治病救人的过程中，由不理解、对峙到相互欣赏、扶持，成为了很好的工作伙伴。
哈尔滨炮队街的离奇命案让警官冯剑白卷入了一系列神秘事件中。他的调查处处受阻，所有线索都被拦腰折断，身边与案件有关的，刘顺、赵秉琪、艾德烈等人一一死去，他本人也受到来自各个政治立场迥异的组织的威胁，多次命悬一线。但冯剑白从未动摇过寻求真相的信念。在关东军宪兵队、东北抗联、各国谍报机构的惊心暗战和竞相角逐的困境里，冯剑白咬紧牙关，抽丝剥茧，最终在一切的起点——炮队街的红屋顶小楼里，揭开了所有谜底，在盟友们的帮助和配合下成功截获反满抗日武装所需要的，却正被佐藤偷偷转移中的军火，并且粉碎了佐藤企图在哈尔滨进行细菌战试验的阴谋。
天赋异禀却性格孤傲的口腔颌面外科医生姜天才遭遇人生滑铁卢，辗转来到滨海小城的口腔医院重新起步，在方寸诊室的专业坚守中褪去棱角，于守护患者口腔健康的过程中学会了共情。在小城烟火气与医疗温度中，成长为兼具专业实力与仁心暖意的医者模样。
富家千金孟倾城一心追求理想爱情，在对丈夫陆一鸣不够了解的情况下不顾一切下嫁，却在婚后饱受欺负迫害，痛苦绝望，甚至险些丧命。后在清廉正直的御史萧慕白和好友安宁的鼓励和帮助下重拾信心，忍辱负重归来逆袭，用智慧和勇气严惩渣男的故事。
倒霉透顶的小夫妻，盲打误撞住进了一幢大别墅，意外发现了一笔藏匿其中的巨款，风波袭来，让他们分不清，这到底是噩梦还是美梦。
山神春涧在信徒献祭时发现，被献祭之人纪九与自己未尽的天劫相关，将其留下以图渡劫。却不知，纪九接近她是想挖取神心复活爱人。在相处中，纪九设计令她在信徒面前现形，信徒信仰崩塌，春涧神力溃散。在春涧消散之际，纪九才知百年前的真相，最后献祭自身消失于世。百年后，一缕新的祈愿点亮十方烛，也预示春涧迎来新生。
苏黎在深入调查美妍国际化妆品公司原料内幕时，意外发生车祸导致失忆，被错认成与她长相一模一样的豪门窝囊儿媳顾青玫进入贺家。苏黎与为父亲复仇的穆少泽结为同盟，二人联手拨开迷雾，一步步揭开背后的真相。
本故事讲述女孩沧月从现代逃避现实到虚拟世界历经波折，在虚拟世界里，她与司星玄等人在权谋斗争中坚守初心，见证人性善恶，揭示权力诱惑下人性的复杂，引导人们坚守正义与善良。他们之间真挚的情感纠葛，体现了真情在黑暗中的珍贵，教会观众珍惜真情。
